衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展70年巡禮：“一帶一路”戰(zhàn)略框架下的埃博拉病毒病防控
作者簡(jiǎn)介：盧洪洲，二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院院長(zhǎng)助理。入選國(guó)家“百千萬人才工程”、“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲病分會(huì)主任委員、中國(guó)性病艾滋病防治協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)副主任委員、WHO新發(fā)傳染病臨床診治培訓(xùn)研究合作中心共同主任。
盧洪洲1,3,4，袁偉2（1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染與免疫科，上海 201805；2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心重癥肝病科，上海 201805；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海200040；4.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系，上海 200032）
導(dǎo)讀：由于埃博拉病毒病具有較高的病死率，其歷次暴發(fā)流行都對(duì)國(guó)際公共衛(wèi)生安全帶來了不小的安全隱患。在“一帶一路”戰(zhàn)略框架下，我國(guó)不僅在國(guó)內(nèi)建立了從臨床救治到聯(lián)防聯(lián)控的系統(tǒng)性應(yīng)急響應(yīng)機(jī)制，在習(xí)近平總書記“幫助非洲培訓(xùn)一萬人”的號(hào)召下，盧洪洲教授作為首批公共衛(wèi)生師資培訓(xùn)隊(duì)專家、臨時(shí)黨支部副書記，于2014年11月10日到達(dá)塞拉利昂進(jìn)行了為期2個(gè)多月的埃博拉病毒病培訓(xùn)防控工作，他們不計(jì)個(gè)人安危得失，奮戰(zhàn)于前線，在利用自身傳染病救治和防控經(jīng)驗(yàn)參與當(dāng)?shù)鼗颊邠尵鹊耐瑫r(shí)，還因地制宜為當(dāng)?shù)蒯t(yī)防人員開展教學(xué)培訓(xùn)，對(duì)西非疫情較重的國(guó)家進(jìn)行了援助，使得當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員的埃博拉病毒病防控能力和技術(shù)水平有了很大提高。相信在國(guó)際社會(huì)的關(guān)注和國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)的主動(dòng)作為下，隨著新藥物和疫苗的誕生，最終必定能戰(zhàn)勝埃博拉病毒。
自1976年以來，埃博拉病毒?。‥bola virus diseases，EVD）即被認(rèn)為是一種可在人際間傳播且病情嚴(yán)重往往致命的疾病，對(duì)全球公共衛(wèi)生安全帶來了極大的挑戰(zhàn)[1-3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2014－2016年西非埃博疫情共計(jì)28646人被感染，導(dǎo)致11323人死亡[4]，被認(rèn)為是有史以來規(guī)模最大的一次。在以往的疫情中，EVD的病死率從25%～90%不等，平均病死率約為50%[5]。2018年8月1日，剛果民主共和國(guó)再次宣布其北基伍省出現(xiàn)一組EVD病例，而此次的2018－2019年疫情仍然十分復(fù)雜。我國(guó)正值穩(wěn)步推進(jìn)“一帶一路”戰(zhàn)略的關(guān)鍵時(shí)期，接踵而至的EVD疫情給沿路建設(shè)帶來了巨大的公共衛(wèi)生安全隱患。隨著全球公共衛(wèi)生問題在“地球村”時(shí)代的日顯突出，本著“一帶一路，公衛(wèi)先行”的理念，我們應(yīng)從歷次EVD防控工作中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合目前流行的埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）臨床特征，有針對(duì)性的制訂符合我國(guó)國(guó)情的診療規(guī)范和防控策略。
一、埃博拉病毒
目前已確認(rèn)的EBOV共有六個(gè)屬種，即扎伊爾型、本迪布焦型、蘇丹型、塔伊森林型、雷斯頓型和邦巴里型，扎伊爾型是導(dǎo)致目前發(fā)生在剛果民主共和國(guó)的疫情和2014－2016年西非疫情的最主要屬種[5]。果蝠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物（黑猩猩、大猩猩和狒狒等）是EBOV的主要自然宿主[6]。傳播途徑多為經(jīng)破損皮膚或粘膜直接接觸被感染的血液和各種體液，包括唾液、嘔吐物、排泄物、母乳和精液等。也有研究發(fā)現(xiàn)EBOV可以通過氣溶膠傳播[7-8]，應(yīng)該引起人們的重視。由于EBOV在干燥物表面和體液內(nèi)均有一定生存能力[9]，在安葬或處理逝者遺體時(shí)也當(dāng)采取必要的防護(hù)措施。
EVD在以往也被稱為埃博拉出血熱（Ebola haemorrhagic fever，EHF），屬于人畜共患疾病。EVD的潛伏期為2～21天，一般認(rèn)為在出現(xiàn)癥狀后才具有傳染性[10]。和大多數(shù)病毒感染一樣，早期癥狀多為非特異性，以發(fā)熱和乏力常見，可伴有頭痛、肌痛、咽喉痛、皮疹等癥狀。惡心、吐瀉等消化道癥狀也較為多見，可引起脫水和電解質(zhì)紊亂，是導(dǎo)致低容量休克和心律失常，乃至猝死的原因之一。盡管EVD患者可以見到不同程度的出血癥狀（如齒齦出血、便中帶血等），但嚴(yán)重的出血僅多見于終末期病例或合并妊娠的感染者。實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和血小板的降低，可伴有肝腎功能的損傷；通過自動(dòng)或半自動(dòng)化核酸測(cè)試被WHO推薦用于EVD的診斷[4]。
二、埃博拉病毒病的防控策略
EVD的治療對(duì)醫(yī)務(wù)人員而言仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。我國(guó)衛(wèi)生行政管理部門也曾在2014－2016年西非埃博拉疫情暴發(fā)的第一時(shí)間印發(fā)了《關(guān)于做好埃博拉出血熱醫(yī)療救治準(zhǔn)備工作的通知（國(guó)衛(wèi)發(fā)明電〔2014〕69號(hào)）》，并組織專家起草了相關(guān)診療方案。
由于EBOV研究需要在生物安全四級(jí)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，這大大限制了相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)度，但鼓舞人心的是，仍有許多有效的治療藥物被不斷發(fā)掘出來。
1.核苷酸類似物：其代表為由中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所研發(fā)的代號(hào)為JK-05的藥物。該藥可以選擇性的抑制EBOV的RNA聚合酶，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用，其活性在動(dòng)物和細(xì)胞水平均得到了驗(yàn)證。目前JK-05已獲得軍隊(duì)特需藥品審批，并投入西非疫情地區(qū)幫助當(dāng)?shù)匾咔榭刂?。另外一些候選核苷酸類似物，包括法匹拉韋（favipiravir）、Brincidofovir以及BCX4430等都已完成了臨床前的研究，具有較好的運(yùn)用前景[11-13]；
2.RNA沉默(RNA silencing)或基因沉默(gene silencing)：小干擾RNA（small interfering RNAS，siRNA）可以通過抑制信使RNA（messengerRNA，mRNA）和病毒復(fù)制，來作為固有抗病毒免疫反應(yīng)的組成之一。該類藥物的代表TKM-Ebola在前期研究中被認(rèn)為具有較好的保護(hù)作用和耐受性[14]；
3.反義寡核苷酸（antisense oligomers）類藥物：該類藥物以與病毒蛋白（viralprotein，VP）24、VP30和VP35等相關(guān)的mRNA為靶點(diǎn)。一期臨床試驗(yàn)表明，能夠分別針對(duì)EBOV的VP24和VP35靶點(diǎn)的代號(hào)為AVI-6002的藥物在健康受試者中具有良好的耐受性[14]；
4.免疫療法：用康復(fù)期患者的血漿用于治療是免疫療法的先驅(qū)。單克隆抗體的運(yùn)用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證明有效，但仍需進(jìn)一步的評(píng)價(jià)[15]。至截稿前，WHO已確認(rèn)免疫療法中的兩種新藥，即雷根龍-EB3（REGN-EB3）和單克隆抗體114（mAB114）在EBVD的療效上更加有效。
需要指出的是，上述藥物在大范圍使用之前，仍需更多的臨床數(shù)據(jù)以保證安全性和有效性。因此，防控策略的制定和實(shí)施保障仍是目前應(yīng)對(duì)EVD的重要舉措[16]。與西非國(guó)家落后的基礎(chǔ)設(shè)施和衛(wèi)生條件不同，我國(guó)在經(jīng)歷了抗擊非典和人感染H7N9禽流感等疫情的洗禮后，積累了大量的傳染病防控經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)家和地方都形成了較為完善的防控體系。從這一點(diǎn)上來看，只要保持適當(dāng)?shù)木栊裕珽VD在我國(guó)可控可防。
在黨中央、國(guó)務(wù)院的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)下，自WHO通報(bào)2014年西非EVD疫情伊始，我國(guó)就迅速形成由國(guó)家衛(wèi)生行政部門牽頭的聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制，在不同疫情形勢(shì)下研究制訂防控工作策略，完善應(yīng)對(duì)預(yù)案，統(tǒng)籌指導(dǎo)地方落實(shí)各項(xiàng)防控措施。在疫情的輸入防范上，嚴(yán)格的防控方案能更好的切斷傳播途徑以保障人民健康安全。首先，加強(qiáng)口岸城市EBOV的檢驗(yàn)檢疫工作，第一時(shí)間將病原攔在國(guó)門之外以控制傳染源、切斷傳播途徑。其次，對(duì)21天內(nèi)去過疫區(qū)，且體溫超過37.3℃的人員，轉(zhuǎn)運(yùn)至定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行必要的醫(yī)學(xué)觀察。
在國(guó)內(nèi)疫情監(jiān)測(cè)上，成立專相關(guān)家組，從流行病學(xué)、醫(yī)療救治和院感控制等多方面入手，對(duì)EVD疫情進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。我中心作為上海市定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，舉行了全國(guó)現(xiàn)場(chǎng)觀摩演練。主要工作一是根據(jù)國(guó)家和上海市衛(wèi)生健康委下發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，制定了我中心的《醫(yī)療應(yīng)急處置預(yù)案》。針對(duì)口岸發(fā)現(xiàn)可疑EVD患者、自行來院可疑EVD患者和院外確診患者等不同情形分別梳理診治流程，明確隔離和處置路徑；二是合理配置人員。動(dòng)員并制定應(yīng)急醫(yī)師梯隊(duì)，建立包含三級(jí)醫(yī)師在內(nèi)的應(yīng)急梯隊(duì)并定期輪換；三是落實(shí)人員培訓(xùn)，提高對(duì)EVD的識(shí)別能力。通過講課和網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等多種形式第一時(shí)間將最新獲取的EVD相關(guān)防控和診療方案?jìng)鬟_(dá)至全院醫(yī)務(wù)人員，要求臨床醫(yī)師及時(shí)學(xué)習(xí)；同時(shí)，重點(diǎn)組織對(duì)應(yīng)急梯隊(duì)和轉(zhuǎn)運(yùn)梯隊(duì)成員的培訓(xùn)，結(jié)合院內(nèi)感染防控要點(diǎn)，注重在個(gè)人防護(hù)與消毒隔離方面的實(shí)訓(xùn)；四是加強(qiáng)生物安全實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力以滿足臨床需求；五是參與多部門聯(lián)防聯(lián)控，建立合作機(jī)制。暢通上報(bào)渠道，將我中心備戰(zhàn)準(zhǔn)備情況與上級(jí)衛(wèi)生行政部門實(shí)時(shí)溝通，選派訓(xùn)練有素的醫(yī)師參與全市可疑EVD患者的會(huì)診，并與口岸共同修訂患者轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，梳理轉(zhuǎn)運(yùn)流程。
三、歷次埃博拉疫情中對(duì)西非國(guó)家的援助
我國(guó)向來重視和非洲國(guó)家的友好往來，先后曾向非洲多個(gè)國(guó)家派出醫(yī)療隊(duì)，收到受援國(guó)政府和人民的高度贊譽(yù)。在歷次西非埃博拉疫情中，對(duì)多個(gè)國(guó)家給予了一系列物資、技術(shù)和人員援助。筆者所在的援助塞拉利昂的公共衛(wèi)生師資培訓(xùn)隊(duì)就是其中最好的證明之一。在習(xí)近平總書記“幫助非洲培訓(xùn)一萬人”的號(hào)召下，盧洪洲教授作為首批公共衛(wèi)生師資培訓(xùn)隊(duì)專家、臨時(shí)黨支部副書記，于2014年11月10日到達(dá)塞拉利昂進(jìn)行了為期2個(gè)多月的埃博拉病毒病培訓(xùn)防控工作，隊(duì)員們不計(jì)個(gè)人安危得失，奮戰(zhàn)于前線，在利用自身傳染病救治和防控經(jīng)驗(yàn)參與當(dāng)?shù)鼗颊邠尵鹊耐瑫r(shí)，還因地制宜對(duì)當(dāng)?shù)蒯t(yī)防人員開展教學(xué)培訓(xùn)，向塞拉利昂民眾宣傳EVD相關(guān)知識(shí)，用通俗的語言讓當(dāng)?shù)厝嗣窳私釫VD，將我國(guó)急性傳染病防控經(jīng)驗(yàn)有效的運(yùn)用到西非國(guó)家的埃博拉戰(zhàn)役中。另外，我國(guó)也從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)上對(duì)西非國(guó)家進(jìn)行援助。我國(guó)自主研發(fā)的檢測(cè)試劑和移動(dòng)生物安全防護(hù)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室車走進(jìn)了塞拉利昂，協(xié)助當(dāng)?shù)亻_展病原學(xué)檢測(cè)工作，并對(duì)疑似病人進(jìn)行觀察隔離。很好的體現(xiàn)了我國(guó)在烈性傳染病防控上的軟硬件綜合實(shí)力。
在援非繁忙的工作之余，中國(guó)專家還組織培訓(xùn)隊(duì)經(jīng)過數(shù)周努力，翻譯完成了《塞拉利昂埃博拉治療中心和其他護(hù)理中心患者臨床管理》（2014年12月修訂版）指南手冊(cè)，很好解決了醫(yī)務(wù)人員在EVD治療和臨床管理方面的諸多技術(shù)疑問與困惑。
對(duì)西非國(guó)家的援助并沒有隨疫情的控制而結(jié)束。近期，隨著剛果民主共和國(guó)EVD疫情的再次出現(xiàn)，我中心也已將對(duì)西非國(guó)家的援助納入工作計(jì)劃，通過提供與EVD有關(guān)的生物安全防護(hù)和病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)相關(guān)的課程培訓(xùn)，幫助當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員提升對(duì)EBOV的監(jiān)測(cè)能力，使當(dāng)?shù)夭煌?jí)別醫(yī)院的臨床檢驗(yàn)人員提升急性傳染病篩查能力。
圖1 盧洪洲教授2014年援非期間，對(duì)塞拉利昂當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員進(jìn)行培訓(xùn)
圖2 2014年援助塞拉利昂的公共衛(wèi)生師資培訓(xùn)隊(duì)合影，右起第3為本文作者盧洪洲教授
四、一帶一路，公衛(wèi)先行
在“地球村”時(shí)代，疾病無國(guó)界。對(duì)西非國(guó)家的援助，不僅僅是為了承擔(dān)國(guó)際責(zé)任，也是為了實(shí)現(xiàn)我們“傳染病關(guān)口前移”的重要舉措，盡力將EBOV防控于國(guó)門之外。
隨著“一帶一路”倡議的實(shí)施，與沿線國(guó)家的人員和經(jīng)貿(mào)往來日益增多。根據(jù)WHO建議，需加強(qiáng)旅游和運(yùn)輸相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。首先應(yīng)提升赴境外（尤其是疫區(qū)）公民的自我防護(hù)意識(shí)，盡量避免前往疫區(qū)，避免與感染源直接接觸。境外中國(guó)公民出現(xiàn)密切接觸者、疑似病例和確診病例時(shí)，可以尋求領(lǐng)館的幫助，并根據(jù)相關(guān)預(yù)案和聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制組織開展醫(yī)療救治工作；境內(nèi)醫(yī)務(wù)人員在處理從疫區(qū)返回人員時(shí)需要仔細(xì)詢問流行病學(xué)史，對(duì)于疑似有暴露者，應(yīng)評(píng)估并給予必要的醫(yī)學(xué)觀察[17]。
鑒于EVD暴發(fā)流行的后果較為嚴(yán)重，口岸（尤其是北京和上海等國(guó)際城市）和定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的隨時(shí)響應(yīng)尤為關(guān)鍵[18]。對(duì)發(fā)現(xiàn)的疑似病例應(yīng)安置在口岸的指定區(qū)域進(jìn)行觀察和評(píng)估，同時(shí)啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)運(yùn)程序，在配備足夠的個(gè)人防護(hù)設(shè)備和消毒劑的情況下，由有經(jīng)驗(yàn)的工作人員護(hù)送至定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)務(wù)工作者在涉及到診療EVD時(shí)有被感染的風(fēng)險(xiǎn)，但在充分的感染控制和預(yù)防措施保護(hù)下，感染風(fēng)險(xiǎn)是較低的[19]。
五、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與展望
截至2019年7月末，剛果民主共和國(guó)數(shù)據(jù)顯示，在最近的一次EVD流行中已有2713人被感染，導(dǎo)致1823人死亡[19]，疫情仍然十分嚴(yán)峻。盡管近年來在西非國(guó)家爆發(fā)的EVD被視為歷史上規(guī)模最大，且情況最為復(fù)雜的疫情，但據(jù)WHO推測(cè)總體疫情可控，國(guó)際大規(guī)模流行可能性仍然較低。在此期間，我國(guó)響應(yīng)西非國(guó)際公共衛(wèi)生應(yīng)急需求，給予從人力到物資的大量援助，彰顯了大國(guó)地位和擔(dān)當(dāng)；同時(shí)，也相應(yīng)建立從境內(nèi)到境外的公共衛(wèi)生聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制。
安全有效的EBOV疫苗的研發(fā)，仍然是控制和終結(jié)疫情的最有效手段。可喜的是，現(xiàn)階段已有一些疫苗相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)獲得了成功：①重組水皰性口炎（recombinant vesicular stomatitis virus，rVSV）載體疫苗：rVSV-EBOV在多項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)中被認(rèn)為安全且具有高度保護(hù)作用，可同時(shí)被用于暴露前和暴露后人群[20-21]；②非復(fù)制型人腺病毒26（adenovirus 26，Ad26）載體疫苗:該疫苗在修飾的安哥拉痘疫苗（modified vaccinia Ankara，MVA）的增強(qiáng)作用下，在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的免疫原性和安全性[22]；③納米疫苗：根據(jù)Makona病毒株序列, 研發(fā)了穩(wěn)定性較高的重組糖蛋白特異性抗體納米疫苗[23]，并在一項(xiàng)納入230名健康受試者的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可以很好的誘導(dǎo)Th1和Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)；④DNA疫苗：DNA疫苗或以糖蛋白為靶點(diǎn)，或針對(duì)核蛋白進(jìn)行設(shè)計(jì)。DNA疫苗安全、穩(wěn)定、價(jià)格相對(duì)低廉，可以同時(shí)刺激B細(xì)胞和T細(xì)胞，但相對(duì)免疫原性較弱。另外一些如類病毒顆粒（virus-like particle，VLP）疫苗、重組狂犬病毒（recombinant rabies virus，rRABV）載體疫苗等，或尚停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，或有效性有待進(jìn)一步論證。
綜上所述，隨著新的治療藥物和疫苗的誕生，在國(guó)際社會(huì)的聯(lián)防聯(lián)控下，相信在不久的將來EVD的流行必定會(huì)得到終結(jié)。
參考文獻(xiàn)：略。
